Figlio di Mario Verdone, un importante critico cinematografico, si diploma in regia al Centro sperimentale di cinematografia di Roma, dove il padre era docente di storia del cinema (Verdone dichiarerà in seguito che l'esame più difficile da superare è stato proprio quello del corso in cui insegnava suo padre[senza fonte]), per seguire con il corso universitario in Lettere Moderne, laureandosi con il massimo dei voti nel 1974. Notevole è stata, specie ad inizio di carriera, la sua attività artistica rivolta al cabaret e, in particolare, alla televisione, con la partecipazione a programmi caratterizzati da un taglio innovativo (come in Non stop nel 1978, assieme a molti altri attori emergenti) in cui la figura del guitto veniva rivalutata e riportata all'antico splendore. Precedentemente aveva girato alcuni spot per la popolare trasmissione Carosello.
Il suo debutto alla regia avviene con Un sacco bello, nel 1980, film dove interpreta più personaggi, portando sul grande schermo alcuni del suo repertorio televisivo. Prodotto dal regista creatore degli spaghetti western Sergio Leone, Verdone viene da questi iniziato alle tecniche di ripresa e conduzione di un set. Il giovane regista lo considererà un maestro severissimo ma vitale.
La pellicola successiva, del 1981, Bianco, rosso e Verdone, una seconda kermesse di personaggi del suo repertorio, propone la figura attempata ma divertente di Elena Fabrizi, la sorella di Aldo, meglio nota come la "Sora Lella". Come attore e regista, Verdone, dopo un inizio dedicato prettamente al genere comico, con il passare del tempo si è evoluto verso canoni più aderenti alla classica commedia all'italiana.
Viene considerato l'erede naturale di Alberto Sordi, naturalmente tenendo presente le giuste proporzioni, per la capacità di far rivivere nel contesto degli anni ottanta una figura di abitante della capitale che, in tutte le sue sfaccettature anche contrastanti, rappresenta l'archetipo dell'italiano medio. Sordi e Verdone hanno anche girato due pellicole insieme, entrambe da loro sceneggiate con Rodolfo Sonego: In viaggio con papà, film convincente per la regia dello stesso Sordi e Troppo forte, di impatto minore rispetto agli altri film, diretto da Verdone stesso.
Dall'ultimo decennio del secolo ad oggi nella sua opera ai toni della commedia si è affiancato un registro meno comico, con un certo retrogusto amaro nella stesura delle storie e più attento ai temi della modernità, del cinismo e degli eccessi della società e del disagio dell'individuo di fronte ad essa. E la goffaggine e inadeguatezza della maschera comica ha fatto posto alle nevrosi e all'ipocondria, reazioni quasi somatiche alle pressioni di un mondo frenetico. Verdone mantiene comunque un rapporto, per così dire, privilegiato con i canoni della commedia all'italiana presenti nella tradizione, dai grandi della comicità fino ad arrivare ai dettami di un cinema più impegnato, tenendo fede ad uno stile "medioalto" che ne fa un regista ed un interprete tra più amati dal pubblico. Oltre ai citati, i suoi film più noti sono: Compagni di scuola, per certi versi il più compiuto dei suoi lavori, Maledetto il giorno che t'ho incontrato, Viaggi di nozze, forse il maggiore successo di pubblico e Il mio miglior nemico.
Nel 2008 esce nelle sale cinematografiche il nuovo film Grande, grosso e Verdone, che riprende lo stile dei precedenti Un sacco bello, Bianco, rosso e Verdone e Viaggi di nozze, ovvero un film a tre episodi e più ruoli interpretati dallo stesso Verdone. I personaggi del nuovo film sono il candido Leo (di Un sacco bello), il pignolo prof. Callisto Cagnato (il Furio di Bianco, rosso e Verdone) e il coatto Moreno (l'Ivano di Viaggi di nozze).